UBT251 kontra Retatrutide: kolejny rozdział w badaniach nad otyłością z zastosowaniem potrójnego agonisty

Rozwój leków na otyłość szybko wykracza poza konwencjonalne agonisty receptora GLP-1. Po terapiach opartych na pojedynczym receptorze, takich jak semaglutyd, i podwójnych agonistach GLP-1/GIP, takich jak tyrzepatid, naukowcy koncentrują się obecnie na cząsteczkach, które aktywują trzy szlaki metaboliczne jednocześnie.

Dwoma z najpilniej obserwowanych kandydatów są retatrutyd, opracowany przez Eli Lilly i UBT251, pierwotnie opracowany przez United Biotechnology, a obecnie rozwijany na arenie międzynarodowej przez firmę Novo Nordisk.

Retatrutide jest nadal w fazie rozwoju klinicznego, ale UBT251 przyciągnął znaczną uwagę po wyprodukowaniu aż do Średnia redukcja masy ciała o 19,7% już po 24 tygodniach w chińskim badaniu fazy 2 dotyczącym otyłości. Wynik ten uczynił UBT251 jednym z najbardziej obiecujących nowych konkurentów w rozwijającej się kategorii potrójnych agonistów.

Czym jest UBT251?

UBT251 to syntetyczny peptyd o długim działaniu, przeznaczony do podawania raz w tygodniu. Aktywuje on trzy receptory hormonalne odpowiedzialne za apetyt, regulację glukozy i metabolizm energetyczny:

• Receptor GLP-1
• Receptor GIP
• Receptor glukagonu

Początkowo cząsteczkę opracowała firma United Biotechnology. W marcu 2025 roku Novo Nordisk uzyskało wyłączne prawa do rozwoju i komercjalizacji poza Chinami kontynentalnymi, Hongkongiem, Makau i Tajwanem. Umowa obejmowała płatność z góry oraz potencjalne płatności za osiągnięcie kamieni milowych, co może zwiększyć jej łączną wartość do około 2 miliardów dolarów.

Umowa licencyjna odzwierciedla rosnące strategiczne znaczenie leków potrójnie agonistycznych. Zamiast polegać na pojedynczej ścieżce kontroli apetytu, cząsteczki te zostały zaprojektowane tak, aby koordynować kilka sygnałów metabolicznych w obrębie jednego peptydu.

Dlaczego warto oddziaływać na trzy receptory?

GLP-1, GIP i glukagon pełnią różne funkcje fizjologiczne. Potrójny agonista ma na celu połączenie ich uzupełniających się efektów przy jednoczesnym zachowaniu akceptowalnego profilu bezpieczeństwa.

GLP-1

Aktywacja receptora GLP-1 wspomaga zależne od glukozy wydzielanie insuliny, zmniejsza apetyt i może opóźniać opróżnianie żołądka. Stanowi podstawę wielu nowoczesnych leków stosowanych w leczeniu otyłości i cukrzycy typu 2.

GIP

GIP uczestniczy również w zależnym od glukozy wydzielaniu insuliny. W połączeniu z aktywnością GLP-1 może wzmacniać ogólny wpływ na apetyt, kontrolę glikemii i masę ciała.

Glukagon

Aktywacja receptora glukagonu odgrywa bardziej złożoną rolę. Glukagon może podnosić poziom glukozy we krwi, ale może również zwiększać wydatek energetyczny i wpływać na metabolizm lipidów i wątroby. W starannie dobranym potrójnym agonisty, aktywność GLP-1 i GIP może pomóc przeciwdziałać wzrostowi poziomu glukozy związanemu z glukagonem, zachowując jednocześnie niektóre z jego potencjalnych korzyści metabolicznych.

Zachowanie kliniczne potrójnego agonisty zależy zatem nie tylko od tego, które receptory aktywuje, ale także od względnej siły i czasu trwania działania na każdy receptor. Dwa leki działające na te same trzy receptory mogą nadal wykazywać różne profile skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji.

Wyniki badania UBT251 Faza 2 dotyczące otyłości

W badaniu klinicznym fazy 2 UBT251 biorą udział: 205 dorosłych Chińczyków z otyłością lub nadwagą, której towarzyszyło co najmniej jedno schorzenie związane z wagą. Uczestnicy mieli średnią masę ciała na początku badania wynoszącą 92,2 kg i średnie BMI wynoszące 33,1 kg/m².

Uczestnicy otrzymywali cotygodniowe zastrzyki z UBT251 w różnych dawkach i schematach eskalacji dawki lub placebo przez 24 tygodnie. Średnia redukcja masy ciała odnotowana w grupach UBT251 wahała się od:

• 13,6% do 19,7% z UBT251
• 2,0% z placebo

Grupa, która osiągnęła najlepsze wyniki w leczeniu, straciła średnio około 17,5 kilograma. Naukowcy zgłosili również, że uczestnicy nie osiągnęli wyraźnego plateau w utracie wagi po zakończeniu 24-tygodniowego okresu leczenia.

Wyniki kategoryczne były również godne uwagi. W zależności od grupy leczonej:

• Aż 98,1% uczestników straciło co najmniej 5% swojej początkowej wagi.
• Aż 89,8% straciło co najmniej 10%.
• Aż 48,4% straciło co najmniej 20%.

Zgłoszony profil bezpieczeństwa był zasadniczo zgodny z ustaloną klasą agonistów receptora GLP-1. Badacze nie zaobserwowali wyraźnego, zależnego od dawki wzrostu ogólnej liczby zdarzeń niepożądanych pojawiających się w trakcie leczenia w trakcie 24-tygodniowego badania. Jednakże badanie było stosunkowo niewielkie i krótkie, dlatego konieczne będą większe i dłuższe badania w celu scharakteryzowania rzadkich lub opóźnionych zagrożeń dla bezpieczeństwa.

UBT251 i cukrzyca typu 2

UBT251 jest również badany u osób z cukrzycą typu 2. W innym 24-tygodniowym chińskim badaniu fazy 2 kandydat na lek spowodował średnią redukcję HbA1c nawet o 2,16 punktów procentowych i średnia redukcja masy ciała do 9,8%.

W badaniu nad cukrzycą oceniano tygodniowe dawki 2 mg, 4 mg i 6 mg, a także placebo i semaglutyd w dawce 1 mg. Te wstępne wyniki sugerują, że UBT251 może mieć potencjał zarówno w przypadku otyłości, jak i wskazań do kontroli glikemii, chociaż konieczne jest potwierdzenie w większych badaniach międzynarodowych.

Jak UBT251 wypada w porównaniu z Retatrutide?

Retatrutide to również podawany raz w tygodniu peptyd aktywujący receptory GLP-1, GIP i glukagonu. Jego program kliniczny jest znacznie bardziej zaawansowany niż w przypadku UBT251.

W badaniu fazy 2 retatrutydu w leczeniu otyłości najwyższa dawka spowodowała:

• Średnia redukcja masy ciała o 17,5% po 24 tygodniach
• Średnia redukcja masy ciała o 24,2% po 48 tygodniach

Wyniki te dowodzą, że retatrutyd jest ważnym dowodem słuszności koncepcji agonizmu potrójnego receptora w leczeniu otyłości.

Późniejsze wyniki fazy 3 umocniły tę pozycję. W badaniu TRIUMPH-1 uczestnicy otrzymujący 12 mg retatrutydu stracili średnio 28,3% masy ciała po 80 tygodniachWśród uczestników z początkowym BMI wynoszącym co najmniej 35, którzy kontynuowali program w ustalonym wcześniej rozszerzeniu, średnia utrata masy ciała osiągnęła 30,3% w 104. tygodniu.

Retatrutide zakończył również badania fazy 3 dotyczące cukrzycy typu 2, choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych i obturacyjnego bezdechu sennego. Firma Eli Lilly odnotowała znaczącą poprawę masy ciała, poziomu HbA1c, markerów kardiometabolicznych oraz kilku powikłań związanych z otyłością, chociaż przed wprowadzeniem leku do obrotu wymagana jest jeszcze ocena regulacyjna.

Czy UBT251 jest już lepszy niż Retatrutide?

Wyciąganie takich wniosków byłoby przedwczesne.

Na pierwszy rzut oka 19,7% redukcja masy ciała po 24 tygodniach stosowania leku UBT251 wydaje się większa niż 17,5% odnotowane w tym samym momencie w badaniu fazy 2 dla retatrutydu. Jednakże liczby te pochodzą z odrębnych badań z udziałem innych uczestników, o innej masie ciała na początku badania, zakresach BMI, metodach zwiększania dawki, założeniach statystycznych i populacjach geograficznych.

Uczestnicy badania UBT251 mieli średnią masę wyjściową 92,2 kg i średnie BMI 33,1 kg/m². Dla porównania, uczestnicy późniejszego badania TRIUMPH-1 fazy 3 z retatrutidem mieli średnią masę wyjściową 112,7 kg i średnie BMI 40,0 kg/m². Wyników uzyskanych w tak różnych badaniach nie można traktować jako bezpośredniego porównania.

Ilość dostępnych informacji dotyczących bezpieczeństwa jest również bardzo zróżnicowana. Opublikowane wyniki dotyczące otyłości dla leku UBT251 pochodzą obecnie od 205 uczestników leczonych przez 24 tygodnie. Retatrutide był oceniany w kilku dłuższych badaniach fazy 3 z udziałem znacznie większej populacji uczestników.

Dlatego też najbardziej dokładna interpretacja nie jest taka, że ​​UBT251 pokonał retatrutyd, ale że wykazał wczesny sygnał skuteczności na tyle silny, że uzasadnia poważne badania na skalę światową.

Gdzie UBT251 mógłby się wyróżnić

Przyszła wartość UBT251 będzie zależeć od czegoś więcej niż tylko maksymalnego procentowego ubytku masy. Kilka czynników może decydować o jego potencjale do konkurowania:

Tolerancja

Wpływ na układ pokarmowy jest nadal powszechny w przypadku leków inkretynowych. Kandydat, który zapewnia znaczną utratę masy ciała przy mniejszej liczbie przerw w leczeniu, łatwiejszej eskalacji dawki lub mniejszym nasileniu nudności i wymiotów, mógłby przynieść istotną korzyść praktyczną.

Kontrola glukozy

Wczesne wyniki badań nad UBT251 w cukrzycy typu 2 sugerują znaczące obniżenie HbA1c. Dalsze badania wyjaśnią, czy równowaga receptorów zapewnia korzyści osobom, które wymagają zarówno redukcji masy ciała, jak i lepszej kontroli glikemii.

Skład ciała

Znaczna redukcja masy ciała może dotyczyć zarówno tkanki tłuszczowej, jak i beztłuszczowej. Przyszłe badania będą musiały zbadać, jaka część redukcji masy ciała pochodzi z tłuszczu trzewnego, tłuszczu podskórnego i masy beztłuszczowej.

Wyniki dotyczące układu sercowo-naczyniowego, wątroby i nerek

Agoniści potrójni mogą wpływać na poziom trójglicerydów, cholesterolu, stłuszczenia wątroby, stany zapalne i ciśnienie krwi, a także na masę ciała. Konieczne będą długoterminowe badania, aby określić, czy te zmiany przekładają się na mniejszą liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych, nerkowych lub związanych z wątrobą.

Trwałość

Uczestnicy badania UBT251 w fazie 2 nie osiągnęli plateau masy ciała w 24. tygodniu. Dłuższe leczenie mogłoby przynieść dalszą utratę masy ciała, ale ostateczny plateau, utrzymanie masy ciała po przerwaniu leczenia i długotrwałe przestrzeganie zaleceń pozostają nieznane.

Co będzie dalej?

United Laboratories poinformowało, że prowadzi badania nad lekiem UBT251 w fazie 3 w Chinach. Novo Nordisk prowadzi również globalne badania kliniczne, w tym międzynarodowe badanie nad otyłością, a dalsze wyniki spodziewane są w 2027 roku. Obecnie w programie badań Novo UBT251 jest wymieniany jako aktywny potrójny agonista w leczeniu otyłości.

Ważne pytania na przyszłość obejmują:

• Czy skuteczność chińskiej fazy 2 zostanie powtórzona w szerszych populacjach międzynarodowych?
• Jak UBT251 będzie się sprawdzał po 52, 68 lub 80 tygodniach?
• Czy jego tolerancja pozostanie korzystna w większych badaniach?
• Czym profil aktywacji receptorów różni się od profilu retatrutydu?
• Czy może poprawić powikłania związane z otyłością wykraczające poza utratę wagi?
• Czy zostanie kiedyś przeprowadzone bezpośrednie porównanie z innym zaawansowanym lekiem na otyłość?

Dopóki nie zostaną udzielone odpowiedzi na te pytania, UBT251 należy traktować jako obiecującego kandydata na etapie badań, a nie jako sprawdzony zamiennik istniejących leków lub leków będących w zaawansowanej fazie badań.

Ostateczna perspektywa

UBT251 stanowi ważny krok w rozwoju kolejnej generacji badań nad peptydami metabolicznymi. Osiągnięcie średniej utraty masy ciała na poziomie 19,7% w ciągu 24 tygodni to obiecujący wynik fazy 2, zwłaszcza że uczestnicy nie osiągnęli jeszcze wyraźnego plateau.

Retatrutyd pozostaje jednak liderem w rozwoju klinicznym. W badaniach III fazy nad otyłością przyniósł redukcję masy ciała przekraczającą 28% i zgromadził znacznie więcej danych dotyczących długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa.

Wyłaniający się obraz nie oznacza jednak „żegnaj retatrutydzie”. Przeciwnie, UBT251 pokazuje, że na rynku potrójnych agonistów może wkrótce pojawić się kilku naukowo odrębnych konkurentów.

Kolejny etap rozwoju leków na otyłość nie będzie zależał od jednego, głównego wskaźnika utraty wagi. Długoterminowe bezpieczeństwo, tolerancja, wyniki metaboliczne, dostępność i skuteczność w zróżnicowanych populacjach pacjentów ostatecznie zadecydują o tym, które potrójne agonisty okażą się skuteczne w leczeniu.

Zastrzeżenie dotyczące zagadnień medycznych i badawczych:
UBT251 i retatrutyd są kandydatami na leki eksperymentalne. Żaden z nich nie powinien być prezentowany jako zatwierdzony lek ani stosowany poza prawidłowo autoryzowanymi badaniami klinicznymi. Niniejszy artykuł ma charakter wyłącznie naukowy i branżowy i nie stanowi porady medycznej. Retatrutyd nie jest obecnie zatwierdzony przez FDA ani inną agencję regulacyjną do użytku publicznego.